Summary
Nitroglycerin (CAS 55-63-0, Nitrocene®) has successfully been used in the management
of angina during the last several decades. Although important information on the pharmacological
actions and efficacy of nitroglycerin have been extracted, to date, limited research
has been conducted on its effects on cerebral blood flow. In recent years, with the
aid of SPECT (single photon emission computed tomography) and PET (positron emission
tomography) it has been shown that marked cerebral blood flow changes occur under
treatment of a wide variet of drugs. Illucidation of the pharmacological mode of action
of nitroglycerin has gained momentum with the discovery of nitric oxide (NO) as an
endogenous mediator and with the knowledge that nitroglycerin acts as a NO donor.
The present study investigated the effects of nitroglycerin (0.25 µg/kg/min over 10
min) on the cerebral blood flow, using 99mTc-HMPAO (hexamethylpropylene amine oxime) and SPECT, in an anaesthetised primate
model, as well as the effects of its drug interactions with therapeutic agents that
influence cerebrovascular dynamics, e.g. sumatriptan, nimodipine and acetazolamide.
The present study with nitroglycerin indicates that the response time to measure cerebral
blood flow effects seems to be present and an important factor as the transient is
relatively short. The current treatment regime with nitroglycerin indicates a slight
increase, when compared with control control results, although not significant, except
for regional significant increases in particular the occipital regions of the brain.
Drug interaction between nitroglycerin and nimodipine may occur as a reduction of
20% in cerebral blood flow from the control control was observed in this case. The
results for the combination of nitroglycerin with sumatriptan showed a further increase
of the cerebral blood flow to near significance, when compared with the control results
and is signficantly increased (+27%) when compared with sumatriptan treatment alone.
Effective treatment with sumatriptan may therefore be compromised with simultaneous
administration of nitroglycerin or NO donor drugs. The combination of nitroglycerin
and acetazolamide suggested that the increase in cerebral blood flow is primarily
attributed to the influence of acetazolamide. The cerebral blood flow effects of these
drugs and possible interactions during an angina attack need to be investigated.
Zusammenfassung
Einfluß des Stickoxid-Donator Nitroglycerin allein oder in Kombination auf die Hirndurchblutung
bei Pavianen
Nitroglycerin (CAS 55-63-0, Nitrocene®) ist erfolgreich bei der Behandlung von Angina
während der letzten Jahrzehnten angewandt worden. Obwohl wichtige Informationen über
die pharmakologische Funktion und Wirkung von Nitroglycerin erhalten worden sind,
ist bis heute nur eine begrenzte Forschung bezüglich seiner Effekte auf den zerebralen
Blutfluß erfolgt. Mit Hilfe von SPECT (single photon emission computed tomography)
und PET (positron emission tomography) konnte in den letzten Jahren gezeigt werden,
daß deutliche Änderungen im zerebralen Blutfluß bei der Behandlung mit einer großen
Vielfalt von Medikamenten erfolgten. Die Aufklärung der pharmakologischen Wirkungsweise
von Nitroglycerin verstärkte sich mit der Entdeckung von Stickoxid (NO) als einem
endogenen Mediator sowie mit der Erkenntnis, daß Nitroglycerin als ein NO-Donator
fungiert. In der vorliegenden Studie wurden sowohl die Wirkungen von Nitroglycerin
(0.25 µg/kg/min über einen Zeitraum von 10 min) auf die zerebrale Durchblutung unter
Benutzung von 99m-Tc-HMPAO und SPECT in einem anästhesierten Primatenmodell (Papio Ursinus) als auch
die Effekte seiner Wechselwirkungen mit solchen Substanzen, die die zerebrovaskulare
Dynamik beeinflussen, gemessen: z. B. Sumatriptan, Nimodipin und Acetazolamid. Die
vorliegende Studie mit Nitroglycerin weist darauf hin, daß seine Ansprechzeit für
die Messungen des zerebralen Blutflusses einen wichtigen Faktor darstellt, da der
transiente Effekt relativ kurz ist. Die gegenwärtige Behandlung mit Nitroglycerin
weist, verglichen mit Basiskontrollen unter Anästehsie, auf eine leichte Zunahme hin,
obwohl das nur für regionale Anstiege speziell in den occipitalen Hirnregionen statistisch
signifikant ist. Wirkstoffwechselwirkungen zwischen Nitroglycerin und Nimodipin erschienen
als eine 20%ige Reduktion in der zerebralen Durchblutung, verglichen mit der in diesem
Fall beobachteten Basiskontrolle. Die Ergebnisse für die Kombination von Nitroglycerin
mit Sumatriptan zeigten einen weiteren nahezu signifikanten Anstieg des zerebralen
Blutflusses, verglichen mit den Kontrollwerten, und einen signifikanten Anstieg (+27%)
gegenüber ausschließlicher Behandlung mit Sumatriptan. Eine effektive Behandlung mit
Sumatriptan könnte daher bei einer gleichzeitigen Verabreichung von Nitroglyzerin
oder NO-Donatoren beeinträchtigt werden. Die Kombination aus Nitroglycerin und Acetazolamid
ließ darauf schließen, daß ein Ansteigen des zerebralen Blutflusses in erster Linie
dem Einfluß von Acetazolamid zuzuschreiben ist. Die zerebralen Durchblutungseffekte
dieser Substanzen sowie die möglichen Wechselwirkungen während eines Anginaanfalls
müssen noch untersucht werden.
Key words
Acetazolamide - CAS 55-63-0 - Nimodipine - Nitrocene® - Nitroglycerin, cerebral blood
flow effects, drug interactions, primate model - Sumatriptan
